Negativní symptomy schizofrenie se objevují buď jako primární symptomy, které jsou součástí příčinné patofyziologie schizofrenie, nebo jako sekundární symptomy spojené s jinými faktory nebo způsobené jinými faktory, jako jsou pozitivní symptomy, afektivní symptomy nebo vedlejší účinky medikace.⁵ Sekundární negativní symptomy často reagují na léčbu prvotní příčiny —např. negativní symptomy spojené s pozitivními symptomy se mohou značně zmírnit v důsledku zmírnění pozitivních symptomů.² Na druhou stranu primární negativní symptomy jsou obecně považovány za příznaky, které nereagují na léčbu antipsychotiky nebo jinými přípravky.³

Přetrvávající a převažující negativní symptomy byly hodnoceny v jedné mezinárodní celoevropské multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii fáze 3b s aktivním referenčním komparátorem, paralelními skupinami a fixní/flexibilní dávkou u dospělých stabilizovaných pacientů s převažujícími negativními symptomy schizofrenie. Studie měla prospektivní design, aby vyhovovala doporučením EMA a FDA pro studie hodnotící negativní symptomy.^6,7

Jako aktivní kontrola byl použit risperidon, atypické antipsychotikum s prokázanou účinností u schizofrenie. Jako cílová dávka risperidonu byly zvoleny 4 mg/den, což odpovídá obvyklé denní dávce u pacientů se stabilizovanou schizofrenií, která minimalizuje výskyt extrapyramidových symptomů.⁸ Risperidon byl zvolen jako zástupce druhé generace antipsychotik na základě následujících důvodů: podle velké metaanalýzy jsou v léčbě negativních symptomů účinnější čtyři antipsychotika druhé generace (olanzapin, risperidon, amisulprid a klozapin) než antipsychotika první generace, ovšem žádné z nich neprokázalo větší účinnost než jiné z nich.⁹ Volba jakéhokoliv z těchto přípravků jako aktivního komparátoru ve studii hodnotící negativní symptomy by tedy byla odůvodněnou možností. Nakonec byl vybrán risperidon, protože klozapin se nepodává v první linii léčby¹⁰ a olanzapin by mohl potenciálně vést k odslepení studie kvůli svému profilu nežádoucích účinků (zejména nárůstu tělesné hmotnosti).¹¹ Amisulprid se používá ve dvou různých dávkovacích rozmezích, podle toho, zda je třeba kompenzovat pozitivní (cílová dávka je 400– 1200 mg/den) nebo negativní symptomy (50–300 mg/den).¹² Vzhledem k tomu, že cílem studie bylo udržet stabilizaci pozitivních symptomů a zmírnit negativní symptomy, bylo by obtížné zvolit dávku amisulpridu, zejména proto, že šlo o studii s fixní dávkou, kdy by v případě hrozícího relapsu nemohla být dávka amisulpridu upravena. Dalším aspektem bylo, že amisulprid není v některých evropských zemích dostupný a že má jiný profil vedlejších účinků než kariprazin (vyšší incidence sedace). Vzhledem ke všem těmto důvodům bylo rozhodnuto použít jako nejlepší možný komparátor risperidon, i při vědomí, že to nebyla ideální volba.

Aby se zajistilo, že ke zmírnění negativních symptomů nedošlo sekundárně díky zmírnění symptomů z jiné domény, byli vyřazeni pacienti s pozitivními symptomy, středně závažnými nebo závažnými příznaky deprese a s klinicky relevantním parkinsonismem. Použita byla i další zařazovací a vylučovací kritéria, aby se zajistilo, že změna negativních symptomů byla skutečná a nešlo o důsledek zmírnění jiných symptomů, které mohu negativní symptomy ovlivňovat.³

Studie měla 3 fáze: 4týdenní prospektivní úvodní fázi, 26týdenní randomizovanou (1:1) dvojitě zaslepenou fázi rozdělenou do 2 částí (2týdenní zkřížená titrace, kdy byla randomizovaná léčba vytitrována k cílové dávce a předchozí antipsychotikum bylo vysazeno, a 24týdení udržovací část s podáváním cílové dávky) a 2týdenní fázi následného sledování bezpečnosti. Při dvojitě zaslepené léčbě dostávali pacienti cílovou dávku kariprazinu 4,5 mg/den (n=227) nebo risperidonu 4,0 mg/den (n=229).^3,25

Literatura: Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizofrenie: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³ (Graphic elaboration from text data)

Primárním sledovaným parametrem byla změna skóre faktoru negativních symptomů PANSS-faktor (PANSS-FSNS) od vstupu do studie do 6. týdne,¹³ kde vyšší skóre znamená větší závažnost. Jde o modifikované skóre v porovnání s dílčí škálou negativních symptomů PANSS (vyřazeny jsou 2 kognitivní položky z dílčí škály negativních symptomů a přidány 2 položky z obecné psychopatologie, které souvisejí s negativními symptomy).³

Literatura: Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizofrenie derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997)¹³; Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizofrenie. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987)¹⁴ (Graphic elaboration from text data)

Průměrná změna nejmenších čtverců PANSS-FSNS od vstupu do studie do 26. týdne byla statisticky významně ve prospěch kariprazinu (-8,90) v porovnání s risperidonem (-7,44). Ke statisticky významnému rozdílu mezi léky došlo poprvé ve 14. týdnu a rozdíl přetrvával až do konce studie.²⁵ Průměrný rozdíl nejmenších čtverců (LSMD) byl -1,46 (95% CI, -2,39 až -0,53, p=0,0022, velikost efektu=0,31).³

Literatura: Upraveno podle Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizofrenie: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³.

Odpovědi na léčbu (snížení PANSS-FSNS o ≥20 % do 26. týdne) bylo dosaženo u významně vyššího počtu pacientů léčených kariprazinem (69 %) než risperidonem (58 %) (poměr šancí = 2,08, p=0,0022), počet, který je třeba léčit (NNT), činil 9.²⁵ V post-hoc analýzách byl také hodnocen podíl odpovědí na léčbu podle přísnějšího kritéria (snížení PANSS-FSNS o ≥30 % do 26. týdne). I zde byl podíl odpovědí významně vyšší u pacientů léčených kariprazinem (50 %) než risperidonem (36 %) (p=0,0033) s NNT 8. Tento vyšší podíl odpovědí PANSS-FSNS u kariprazinu v porovnání s risperidonem svědčí pro klinický význam terapeutického účinku kariprazinu v této studii.^3,25

Literatura: Németh, G. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizofrenie: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 389, 1103–1113 (2017)³ (Graphic elaboration from text data)

Důležité je, že malé nebo žádné rozdíly v účinku kariprazinu a risperidonu na pozitivní symptomy, příznaky deprese a symptomy pohybové poruchy ukazují, že změny negativních symptomů byly přímým terapeutickým účinkem kariprazinu na negativní symptomy, nikoliv sekundárním důsledkem jeho vlivu na jiné domény symptomů.^3,25

Heterogenita negativních symptomů naznačuje, že mohou mít různé patofyziologické mechanismy vzniku a psychopatologické důsledky.^15,16 Pochopení toho, jak kariprazin působí napříč škálou negativních symptomů, přináší představu o jeho celkové účinnosti.²⁵

V post hoc analýzách byly hodnoceny změny jednotlivých položek negativních symptomů měřené pomocí PANSS a faktorů PANSS.⁴ Rozdíl v průměrné změně oproti vstupu do studie byl statisticky významný ve prospěch kariprazinu v porovnání s risperidonem u většiny položek dílčí škály negativních symptomů PANSS a také u celé této dílčí škály jako takové.²⁵ Statisticky významné rozdíly v průměrné změně ve prospěch kariprazinu byly zjištěny u několika položek, které hodnotí hlavní negativní symptomy: otupený afekt, avolice (měřeno dle N2, emoční stažení), asocialita (měřeno dle N3, špatné vztahy a N4, pasivní/apatické sociální stažení).^4,25 I když na dílčí škále negativních symptomů není položka anhedonie, lze její zmírnění u kariprazinu odvodit z větší změny položek jako N2 a N4, které se týkají nedostatku zájmu pacientů a jejich sníženého společenského zapojení.²⁵ Zajímavé je, že mezi skupinami nebyl pozorován rozdíl z hlediska stereotypního myšlení, ovšem tato položka již není podle faktorových analýz negativních symptomů považována za součást domény negativních symptomů.⁴

Literatura: Upraveno podle Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizofrenie: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)⁴.

Struktura negativních symptomů je multidimenzionální a důkazy obecně podporují modely zahrnující 2 až 5 faktorů.¹⁷ Nejstabilnější a nejreplikovatelnější model má 2 faktory s potenciálně souvisejícími ale odlišnými subdoménami: snížená expresivita (otupený afekt a alogie) a avolice/apatie (avolice, asocialita, anhedonie). Údaje ze studie, která hodnotila negativní symptomy při podávání kariprazinu v porovnání s risperidonem, byly analyzovány u několika modelů faktorů vycházejících z PANSS.^13,18-23 U všech modelů faktorů bylo prokázáno statisticky významné zlepšení u kariprazinu v porovnání s risperidonem.⁴

Literatura: Upraveno podle Fleischhacker, W. et al. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizofrenie: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry 58, 1–9 (2019)⁴.

Po desetiletích vývoje a výzkumu, prokázala monoterapie atypickým antipsychotikem svou účinnost oproti jinému zástupci atypických antipsychotik v léčbě negativních symptomů schizofrenie.³ Kariprazin je účinný proti negativním symptomům schizofrenie—běžnému a zneschopňujícímu aspektu chronického a závažného neuropsychiatricého onemocnění. Až dosud byly negativní symptomy rezistentní na léčbu a představovaly významnou nepokrytou medicínskou potřebu u pacientů se schizofrenií. Vzhledem k tomu, že ne všichni pacienti odpovídají na každou medikaci, stále potřebujeme více terapeutických možností u negativních symptomů, ovšem pro pacienty, u nichž došlo při léčbě jiným antipsychotikem než kariprazinem ke zmírnění pozitivních symptomů, ale nadále mají negativní symptomy, může být přínosem léčba kariprazinem.^3,25 To je důvod, proč byl v nedávno publikované práci kariprazin navržen jako první krok v algoritmu léčby negativních symptomů.²⁴