Navštivte část

Zdravotníci

Veřejnost

Mechanismus účinku antipsychotik – Jak působí?

  • Klíčovou úlohou v antipsychotickém účinku hraje blokáda dopaminových D2 receptorů, kterou každé antipsychotikum vykazuje v různé míře.
  • První (typická) a druhá generace (atypická) antipsychotik jsou antagonisté dopaminových D2 receptorů.
  • Třetí generaci antipsychotik představují látky působící jako parciální agonisté dopaminových receptorů.
  • Účinnost parciálních agonistů dopaminových receptorů se liší podle hladiny přirozeně se vyskytujícího dopaminu v mozku.
  • Parciální agonisté vykazují funkční antagonistické účinky na cílových receptorech při vysoké hladině neurotransmiteru a funkční agonistické účinky při nízké hladině neurotransmiteru.

V této části

Antipsychotika jsou základním kamenem léčby schizofrenie. Od 50. let 20. století, kdy byl objeven chlorpromazin, vedl vývoj těchto léků ke schválení více než 30 antipsychotik. I když se profil afinity těchto léků značně liší, všechna antipsychotika vykazují v terapeutických dávkách značnou vazbu na dopaminové D2 receptory – tato vazba je základem jejich terapeutické účinnosti.1 


Třídy antipsychotik

Profil klinické účinnosti typických antipsychotik zřejmě závisí na vysoké afinitě a plném antagonistickém účinku na D2 receptorech. Vzhledem k vazebnému profilu tohoto receptoru jsou typická antipsychotika účinná v léčbě pozitivních symptomů schizofrenie, ale nedokáží zmírnit negativní symptomy a zhoršení kognitivních funkcí, které jsou rovněž spojeny se schizofrenií. Terapeutické dávky těchto léků také vyvolávají často extrapyramidové příznaky (EPS), což je nežádoucí účinek vyvolaný antagonistickým působením na dopaminové receptory v nigrostriatální dráze.2
 
Podobně jako typická antipsychotika působí atypická antipsychotika jako antagonisté na D2 receptorech, i když jsou spojeny s nižším výskytem EPS a vážou se na pestrou škálu typů neuroreceptorů.2 Například několik z těchto léků má vysokou afinitu k serotoninovým 5-HT2A receptorům v porovnání s blokádou dopaminových D2 a D3 receptorů.1
 
Typická a atypická antipsychotika působí jako plní antagonisté D2 receptorů, i když mají značně rozdílnou afinitu. Široká škála příznaků spojených se schizofrenií je pravděpodobně výsledkem kombinace nadměrné a snížené aktivity dopaminergních drah. Navíc antagonistické působení na dopaminergních drahách, které nejsou tak silně zapojeny do patofyziologie schizofrenie, jako je nigrostriatální nebo tuberoinfundibulární dráha, může vést k závažným nežádoucím účinkům jako EPS a hyperprolaktinémie a ke zhoršení negativních a kognitivních symptomů. Vzhledem k těmto komplikacím může lék, který dokáže ovlivnit neurotransmisi dopaminu za různých fyziologických podmínek různým způsobem, nabídnout výhody z hlediska účinnosti a bezpečnosti oproti aktuálně dostupným antipsychotikům.2 Parciální agonisté—antipsychotika jako aripiprazol, brexpiprazol a kariprazin, která působí prostřednictvím parciálního agonismu na dopaminových D2 a D3 receptorech, představují třetí generaci antipsychotik.1


Tak, co je parciální agonista?

Parciální agonisté mohou působit buď jako funkční agonisté nebo jako funkční antagonisté v závislosti na hladině plného agonisty (tj. endogenního neurotransmiteru) v okolním prostředí. V porovnání s plnými agonisty mají nižší vnitřní aktivitu. Pokud není přítomen plný agonista, může se parciální agonista navázat na receptor a vyvolat odpověď, čímž vykazuje funkční agonistický účinek. Pokud je ale plný agonista přítomen, snižuje vazba parciálního agonisty na receptor odpověď na agonistu, čímž vykazuje funkční antagonistický účinek.2,3

Parciální agonistaParciální agonista

Literatura: Upraveno podle Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004)2; Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004)3.


Parciální agonismus na D2 receptorech tedy nabízí atraktivní možnost léčby symptomů schizofrenie. Parciální agonista má působit jako funkční antagonista na mezolimbické dráze, kde nadměrná aktivita dopaminu údajně vyvolává pozitivní symptomy, zatímco v mezokortikální dráze, kde je zřejmě snížená aktivita dopaminu spojena s negativními symptomy a zhoršením kognitivních funkcí, má parciální agonista působit jako funkční agonista. Kromě toho může parciální agonista také předejít blokádě dopaminových drah spojených s EPS a zvýšenou hladinou prolaktinu.2


Základní antipsychotické působení

Aby bylo dosaženo klinické odpovědi, je obecně potřebná 50% obsazenost dopaminových D2 receptorů, zatímco obsazenost nad 85 % vede ke zvýšenému riziku EPS a dalších nežádoucích vedlejších účinků. To znamená, že existuje terapeutické okno mezi 60% a 80% obsazeností dopaminových D2 receptorů, které odpovídá vysoké pravděpodobnosti klinické odpovědi při nízkém riziku EPS. Výjimku z tohoto zobecnění prokázaly pouze clozapin a parciální agonisté dopaminových receptorů.1

Clozapin vede v klinice k nižší obsazenosti striatálních dopaminových D2 receptorů (~40 %), z čehož lze odvodit něco o jeho mechanismu účinku a bezpečnostním profilu. Naopak aripiprazol a kariprazin obsadí v terapeutických dávkách vyšší podíl (80 % nebo více) D2 receptorů. Proto antipsychotika, která jsou parciální agonisté, potřebují k dosažení klinického účinku vyšší obsazenost dopaminových D2 receptorů než dopaminoví antagonisté. To může být dáno tím, že parciální agonisté mají na D2 receptorech nižší vnitřní aktivitu než dopamin, což vede k funkčnímu antagonismu. To se nakonec podobá chování antagonistů v terapeutických dávkách.1

Základní antipsychotické působeníZákladní antipsychotické působení

Literatura: Upraveno podle Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019)1


Je ovšem obtížné popsat vnitřní aktivitu kvantitativně, protože mezi podmínkami provedení testů je velká variabilita. Navíc platí, že měření in vitro neodráží přesně podmínky in vivo, protože uvedené receptory zde nejsou izolované, ale vstupují do interakcí s mnoha dalšími receptory a transdukčními proteiny.6


Účinnost na různých dopaminových receptorech

Všechna antipsychotika se mohou vázat na dopaminové D2 receptory, ovšem některé z těchto léků také vykazují afinitu k dopaminových D1 a D3 receptorům. Obecně je klinicky relevantní vazba na dopaminové receptory závislá na jejich relativní síle na těchto receptorech v porovnání s endogenním dopaminem (například když má antipsychotikum nižší vazebnou afinitu než dopamin, pravděpodobně nebude vykazovat účinnost). Pokud se týká aktivity D1 a D3 receptorů, klinický význam rovněž závisí na relativní síle vazby na tyto receptory v porovnání s vazebnou silou na D2 receptory. Například pokud má lék nižší afinitu k D1 anebo D3 receptorům než k D2 receptorům, pak bude účinek na D2 pravděpodobně převažovat nad účinkem na D2 anebo D3 receptorech.11

Řada antipsychotik má afinitu k D3 receptorům stejnou jako k D2 receptorům a obecně nižší je afinita samotného dopaminu k D3 receptorům. Druhá z uvedených skutečností naznačuje, že mimo léků s nejsilnější vazbou na D3 receptory lze v oblastech mozku bohatých na dopamin očekávat pouze minimální nebo nulovou obsazenost D3 receptorů. Jinými slovy, aby byla afinita léku k D3 receptorům klinicky relevantní, musí mít tuto afinitu vyšší než samotný dopamin. Proto jedinými léky, které mohou dosahovat klinicky relevantní míry obsazenosti D3 receptorů při dávkách používaných u psychóz, jsou léky s preferencí D3, kariprazin a snad i blonanserin (antipsychotikum, které je na trhu v Japonsku)12. Snížené vyplavování dopaminu v limbické oblasti je hypoteticky spojeno s anhedonií, stavy deprese, s motivací a potěšením. Výsledky u zvířecích modelů tuto myšlenku podporují a ukazují, že působení na D3 receptorech zlepšuje kognitivní funkce, náladu a motivaci. Klinické výsledky také naznačují zvýšenou účinnost na negativní symptomy schizofrenie u kariprazinu.12


Afinita k D3 receptorům11,12

Afinita k D3 receptorůmAfinita k D3 receptorům

Literatura: Upraveno podle Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017)12


Kromě D2 a D3 recptorů mohou mít významné účinky také ostatní dopaminové receptory. Například D1 receptory zřejmě hrají roli při pozornosti, pracovní paměti a výkonných funkcích. Teoreticky léky, které blokují nebo nadměrně stimulují D1 receptory, by mohly navozovat dysregulaci těchto receptorů, což by mohlo hypoteticky vést ke kognitivní dysfunkci. Kognitivní dysfunkce je jednoznačně nechtěným účinkem látek blokujících D1 receptory, zejména u pacientů s poruchami charakterizovanými kognitivní dysfunkcí, jako je schizofrenie nebo bipolární porucha. Obsazenost dopaminových D1 receptorů se mezi antipsychotiky při klinických dávkách velmi liší, např. obsazenost je 0 % u haloperidolu, ~25 % u risperidonu a až ~60 % u clozapinu.1 Některé léky mají afinitu k D1 dopaminovým receptorům, která se blíží jejich afinitě k D2 receptorům a je větší než afinita dopaminu k D1 receptorům (která je relativně nízká), což svědčí pro potenciálně klinicky relevantní obsazenost D1 receptorů při terapeutických dávkách.12 Některé léky, které by mohly vykazovat klinicky relevantní blokádu D1 receptorů, také v různé míře blokují muskarinové cholinergní a histaminové receptory, což teoreticky zvyšuje jejich potenciál léčit kognitivní dysfunkci. Zda má antagonistické působení na D1 potenciální přínos, je třeba ještě prokázat.12


Když je koncentrace dopaminu v PCF příliš vysoká nebo příliš nízká, může vzniknout kognitivní deficit13

Když je koncentrace dopaminu v PCF příliš vysoká nebo příliš nízká, může vzniknout kognitivní deficitKdyž je koncentrace dopaminu v PCF příliš vysoká nebo příliš nízká, může vzniknout kognitivní deficit

Literatura: Upraveno podle Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011)13.


D4 receptory se nacházejí v podobných oblastech mozku jako D2 receptory, ale spíše v nižších koncentracích. Clozapin je jedinečný díky své afinitě k D4 receptorům, která je relativně vyšší než jeho afinita k D2 receptorům. Jako takový by měl při klinicky účinných dávkách obsadit vyšší podíl dopaminových D4 receptorů než ostatní antipsychotika. V praxi ale dodnes selektivní antagonisté dopaminových D4 receptorů nevykázali antipsychotickou účinnost.1
Účinky D5 receptorů nejsou navíc dobře známy.

Literatura

  1. Kaar, S. J., Natesan, S., McCutcheon, R. & Howes, O. D. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology (2019). doi:10.1016/j.neuropharm.2019.107704
  2. Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004).
  3. Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004).
  4. Tadori, Y., Forbes, R. A., McQuade, R. D. & Kikuchi, T. Receptor reserve-dependent properties of antipsychotics at human dopamine D2 receptors. Eur. J. Pharmacol. 607, 35–40 (2009).
  5. Tadori, Y. et al. Differences in agonist/antagonist properties at human dopamine D 2 receptors between aripiprazole, bifeprunox and SDZ 208-912. Eur. J. Pharmacol. 574, 103–111 (2007).
  6. Tadori, Y. et al. Aripiprazole’s low intrinsic activities at human dopamine D2L and D2S receptors render it a unique antipsychotic. Eur. J. Pharmacol. 515, 10–19 (2005).
  7. Tadori, Y., Forbes, R. A., McQuade, R. D. & Kikuchi, T. Functional potencies of dopamine agonists and antagonists at human dopamine D 2 and D 3 receptors. Eur. J. Pharmacol. 666, 43–52 (2011).
  8. Tadori, Y., Forbes, R. A., McQuade, R. D. & Kikuchi, T. In vitro pharmacology of aripiprazole, its metabolite and experimental dopamine partial agonists at human dopamine D 2 and D 3 receptors. Eur. J. Pharmacol. 355–365 (2011). doi:10.1016/j.ejphar.2011.07.020
  9. Koener, B., Focant, M. C., Bosier, B., Maloteaux, J. M. & Hermans, E. Increasing the density of the D 2L receptor and manipulating the receptor environment are required to evidence the partial agonist properties of aripiprazole. Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry 36, 60–70 (2012).
  10. Urban, J. D., Vargas, G. A., Von Zastrow, M. & Mailman, R. B. Aripiprazole has functionally selective actions at dopamine D2 receptor-mediated signaling pathways. Neuropsychopharmacology 32, 67–77 (2007).
  11. Stahl, S. M. Dazzled by the dominions of dopamine: Clinical roles of D3, D2, and D1 receptors. CNS Spectr. 22, 305–311 (2017).
  12. Stahl, S. M. Drugs for psychosis and mood: Unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 22, 375–384 (2017).
  13. Cools, R. & D’Esposito, M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol. Psychiatry 69, e113-125 (2011).
  14. Reagila SmPC.

Neuropharmacology

Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology.
Kaar SJ, Natesan S, McCutcheon R, Howes OD.
Neuropharmacology 2019; Jul 9:107704.
„Antipsychotika která působí prostřednictvím agonistického působení na dopaminové D2/D3 receptory, jako je aripiprazol, brexpiprazol a kariprazin, představují třetí generaci antipsychotik.“
Login to Unlock

JAK REAGILA PŮSOBÍ?JAK NÁŠ PŘÍPRAVEK PŮSOBÍ?

Kariprazin má vysokou afinitu k dopaminovým D3 a D2 receptorům a také k serotoninovým 5 HT2B a 5 HT1A receptorům, střední afinitu k 5 HT2A, histaminovým H1 a siZjistěte více o mechanismu účinku

více…
Login to Unlock

SCHIZOFRENIE: NEUROCHEMICKÁ PODSTAT…SCHIZOFRENIE: NEUROCHEMICKÁ PODSTAT…

Dopaminová hypotéza schizofrenie vznikla jako teorie vycházející z nepřímých důkazů pocházejících z klinického pozorování po antipsychotické léčbě a pokročila aDopaminová hypotéza schizofrenie vznikla jako teorie vycházející z nepřímých důkazů pocházejících z klinického pozorování po antipsychotické léčbě a pokročila a

více…
Showing 0 result(s).
Please log in to see 0 more result(s).