Mechanismus účinku všech antipsychotik, včetně kariprazinu, není zcela znám.¹ Nicméně na základě jeho receptorového profilu a řady studií zahrnujících in vivo preklinické studie a studie s PET u lidí máme dostatek důkazů, které objasňují hlavní faktory podílející se na jeho mechamismu účinku.

Kariprazin má vysokou afinitu k dopaminovým D₃ a D₂ receptorům a také k serotoninovým 5‑HT_2B a 5‑HT_1A receptorům, střední afinitu k 5‑HT_2A, histaminovým H₁ a sigma σ1 receptorům, nízkou afinitu k serotoninovým 5‑HT_2C a adrenergním α1 receptorům a žádnou patrnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům.^1,2 Předpokládá se, že terapeutický účinek kariprazinu je zprostředkován kombinací jeho parciálně agonistického působení na dopaminových D₃, D₂ a serotoninových 5‑HT_1A receptorech a antagonistického působení na 5‑HT_2B receptorech.¹

Literatura: Upraveno podle Kiss. J Pharmacol Exp Ther 2010.333:328–340; Partial agonism is represented with dots, circles show pKi values.²

Antipsychotika jsou obecně považována za účinná proti pozitivním symptomům schizofrenie, zatímco v léčbě kognitivního deficitu a negativních symptomů spojených se schizofrenií je jejich účinnost nižší. Výsledky u zvířecích modelů naznačují, že v regulaci kognice, nálady a sociálních funkcí hrají důležitou roli dopaminové D₃ receptory.³ Nejnovější dostupná antipsychotika mají nižší afinitu k D₃ receptorům vůči relativně vysoké afinitě samotného dopaminu k D₃ receptorům, což je důvod proč neobsazují dopaminové D₃ receptory v živém mozku.³ Na druhé straně je kariprazin mezi antipsychotiky jedinečný tím, že má větší vazebnou sílu k D₃ receptorům než samotný dopamin, což znamená, že účinkem podání kariprazinu je blokáda D₃ receptorů.^4-8 Blokáda D₃ receptorů má hypoteticky u pacientů se schizofrenií prokognitivní a antidepresivní účinky a účinky proti negativním symptomům.³ Kariprazin prokázal účinnost u behaviorálních preklinických modelů negativních symptomů, symptomů poruch nálady a kognitivního zhoršení.^9–14 Účinnost byla u těchto zvířecích modelů minimálně zčásti závislá na jeho aktivitě na dopaminových D₃ receptorech, protože jeho účinky na anhedonii a kognitivní zhoršení byly zjevné u myší divokého typu, ale nikoiv u myší s vyřazenými D₃ receptory.^10,14

Ve farmakologicky účinných dávkách vykázal kariprazin relativně malou obsazenost D₃ i D₂ receptorů, jak ukázaly neklinické studie in vivo a studie s PET u lidí.¹⁵ U pacientů se schizofrenií byla při dávkách kariprazinu v terapeutickém rozmezí pozorována na dávce závislá obsazenost dopaminových D₃ a D₂ receptorů.¹ V oblastech mozku s vyšší expresí D₃ receptorů vykázal kariprazin větší preferenční obsazenost D₃ receptorů než D₂ receptorů.¹⁵ Afinita k D₃ receptorům je u mnoha léků přibližně stejná jako jejich afinita k D₂ receptorům, je ale většinou nižší než afinita dopaminu k D₃ receptorům.³ Proto účinky připisované blokádě D₃ receptorů nemohou být spojeny s žádným jiným lékem než s kariprazinem, protože v živém mozku v přítomnosti přirozeného dopaminu žádné antipsychotikum než kariprazin D₃ receptory neblokuje.^3,4 Pokud se týká bezpečnosti, u parciálního agonisty by potenciálně nemělo docházet k blokádě nigrostriatální nebo tuberoinfundibulární dráhy, která je spojena s extrapyramidovými symptomy (EPS) a zvýšenou hladinou prolaktinu.¹⁶ Takže teoreticky by měl kariprazin vyvolávat méně vedlejších účinků tohoto typu. Nicméně v klinických studiích bylo prokázáno, že to platí o hladině prolaktinu, která se v odpovědi na podání cariprazinu nezvyšuje,¹⁷ Bylo ovšem zvýšení incidence EPS/akatizie.¹⁶

Literatura: Upraveno podle Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.³ ; Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.¹⁸

In vitro vykazuje kariprazin účinky parciálního agonisty D₃ receptorů.¹ Vzhledem k tomu, že většina D₃ receptorů se nachází v oblastech mozku, kde je u schizofrenie hyperdopaminergní stav (tj. v mezolimbickém dopaminergním systému),^15,18 působí kariprazin na tyto receptory jako funkční antagonista. Antagonistické působení na D₃ receptory je spojeno s prokognitivními a antidepresivními účinky a účinky proti negativním symptomům.³ Matoucí je, že stejné účinky také souvisejí s korovými funkcemi, kde je při schizofrenii hypodopaminergní stav.¹⁸ Zde tedy vyvstává otázka, jak kariprazin normalizuje tento hypodopaminergní stav blokádou D₃ receptorů?

1. hypotéza: Literatura: Upraveno podle Howes J Psychopharmacol. 2015 February; 29(2): 97–115.¹⁸; Stahl SM. CNS Spectrums (2017), 22, 375–384.³
2. hypotéza: Literatura: Adapted from Bouthenet et al. Brain research 1991.564, 203-219²⁸; Gurevich, Neuropsychopharmacology 1999. 20, 60-80.²⁹; Loiseau, Eur Neuropsychopharmacol 2009.19, 23-33.³⁰; Watson, D.J. Neuropsychopharmacology 2012.37, 770-786.³¹; Clarkson, J Neurosci 2017.37, 5846-5860.³²; Yang, S. Cell Rep 2016.16, 1518-1526.³³; Neill, J.C. Eur Neuropsychopharmacol 2016. 26, 3-14.¹¹; Zimnisky, R. Psychopharmacology (Berl) 2013.226, 91-100.¹⁴

Negativní symptomy a kognitivní zhoršení jsou spojeny s hypodopaminergním stavem v prefrontálním kortexu (PFC).¹⁸ Příčinou toho může být snížené vyplavování dopaminu v PFC z důvodu aktivace presynaptických dopaminových D₃ autoreceptorů ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) s projekcí do PFC.³ Předpokládá se, že za těchto podmínek může antagonista/parciální agonista D₃ receptorů blokovat inhibici těchto neuronů, což dále vede ke zvýšení hladiny dopaminu v PFC a normalizuje hypodopaminergní stav.³ Zvýšení dopaminu může zvrátit hypodopaminergní stav a vést ke zmírnění negativních symptomů a zlepšení kognice prostřednictvím aktivace D₁ receptorů v PFC, které nejsou při nízké hladině dopaminu aktivní z důvodu nízké aktivity dopaminu k těmto receptorům.³

Ačkoliv přesný mechanismus účinku kariprazinu a vlastně ani ostatních antipsychotik stále není znám, výsledky preklinických pokusů s kariprazinem tuto hypoztézu příliš nepodporují.^19-26 Je ale možné, že u lidí jsou účinky jiné, protože mechanismus a funkční důsledky somatodendritické dopaminové transmise ve VTA se podle publikovaných prací u různých druhů liší. Lze očekávat, že in vivo budou mít tyto rozdíly dopad na aktivitu mezokortikolimbického dopaminového systému a následné terminální vyplavení.²⁷

I přes relativně nízkou expresi D₃ receptorů v PFC^28-29 důkazy naznačují, že D₃ receptory v PFC mohou modulovat funkci PFC a ovlivňovat kognici.^5,6

U hlodavců vedle lokální infúze antagonistů D₃ receptorů do PFC k účinnosti na zvířecí model negativních symptomů a narušení kognice. Účinnost nebyla pozorována v nucleus accumbens (NAc) ani ve striatu,^30,31 což naznačuje, že antagonisticé působení naD₃ receptorech má lokálně v PFC prokognitivní účinky. Schopnost D₃ receptorů modulovat náladu a kognitivní funkce i přes svou nízkou expresi může souviset se specializovaným umístěním D₃ receptorů v PFC. Ukázalo se, že D₃ receptory hrají výraznou roli v regulaci excitability v 5. vrstvě pyramidových buněk v PFC³². Další studie zjistila, že agonisté D₃ receptorů potlačují excitabilitu kanálu Cav3 iniciálního segmentu axonu mechanismem závislým na arestinu.³³ Společně tyto výsledky naznačují, že antagonistické působení kariprazinu na postsynaptických D₃ receptorech v PFC by mohlo přispívat k účinnosti na negativní symptomy a kognici modulací potenciálů glutamátových neuronů a transmise glutamátu. To dále podporují i příznivá zjištění, že kariprazin dokázal u zvířecích behaviorálních modelů odvrátit kognitivní zhoršení navozené PCP.^11,14

Cariprazin má 2 farmakologicky aktivní metabolity, jejichž aktivita je podobná kariprazinu, desmethyl‑kariprazin (DCAR) a didesmethyl‑kariprazin (DDCAR).¹ Celková expozice kariprazinu (molární součet kariprazinu s DCAR a DDCAR) se blíží 50 % expozice v ustálením stavu přibližně po 1 týdnu každodenního podávání a 90 % ustáleného stavu je dosaženo po 3 týdnech. V ustáleném stavu je expozice DDCAR přibližně 2–3krát vyšší než expozice kariprazinu a expozice DCAR činí přibližně 30 % expozice kariprazinu.¹
kariprazin, DCAR a DDCAR jsou primárně vylučovány jaterním metabolismem (CYP3A4 a CYP2D6). Poločas účinnosti je asi 2 dny u kariprazinu a DCAR, 8 dní u DDCAR a ~1 týden u celkového kariprazinu. Plazmatická koncentrace celkového kariprazinu po vysazení dávkování postupně klesá, přičemž poklesu o 50 % je dosaženo přibližně za 1 týden a poklesu >90 % za 3 týdny.¹

Literatura: Upraveno podle Nakamura, T. et al. Clinical pharmacology study of cariprazine (MP-214) in patients with schizofrenie (12-week treatment). Drug Des. Devel. Ther. 10, 327–338 (2016)³⁴.