Atypická antipsychotika musejí být u pacientů se schizofrenií účinná v celém průběhu nemoci. Když u pacienta dojde během relapsu k akutní exacerbaci psychotických symptomů, hrozí riziko škodlivých účinků, které mohou narušit integritu mozku a zhoršit dlouhodobé výsledky.^4-6 Pokračující profylaktická antipsychotická léčba snižuje u pacientů se schizofrenií riziko relapsu přibližně o 70 %,⁷ což ukazuje, proč je noncompliance s léčbou považována za nejdůležitější faktor související s relapsem.⁸ Vynechání medikace i jen na 1 až 10 dní je spojeno se zvýšeným rizikem hospitalizace,⁹ což ukazuje, že k exacerbaci a relapsu může bez působení antipsychotik dojít rychle.

Dlouhodobá léčba kariprazinem byla hodnocena v jedné klinické studii prevence relapsů u pacientů se schizofrenií. V této mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii fáze 3 s paralelními skupinami a flexibilní a fixní dávkou byli pacienti s akutními příznaky schizofrenie stabilizováni 20 týdnů při léčbě kariprazinem 3-9 mg/den za otevřených podmínek (i když je nakonec schválená dávka 1,5-6 mg/den). Vhodní pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání placeba (n=99) nebo kariprazinu (n=101) za dvojitě zaslepených podmínek, kdy dostávali stejnou dávku kariprazinu jako během fáze stabilizace. Dvojitě zaslepená fáze trvala až 72 týdnů a skončila pro všechny pacienty s aktivní účastí, když poslední randomizovaný pacient dokončil 26 týdnů léčby, nebo při předčasném ukončení (včetně relapsu).¹

Literatura: Durgam, S. et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizofrenie: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr. Res. 176, 264–271 (2016)¹ (Graphic elaboration from text data)

Primárním sledovaným parametrem byl čas do prvního relapsu během dvojitě zaslepené léčby. Relaps byl definován jako splnění jakéhokoliv z následujících klinických kritérií nebo kritérií hodnotících škál¹:

CGI-S = škála Clinical Global Impressions-Improvement, PANSS= Škála pozitivních a negativních symptomů (Positive and Negative Syndrome Scale).

Během dvojitě zaslepené léčby byl čas do relapsu významně delší u kariprazinu než u placeba (HR = 0,45 [95% interval spolehlivosti 0,28–0,73], p=0,001).¹⁰ Kritéria relapsu splnilo pouze 24,8 % pacientů léčených kariprazinem v porovnání se 47,5 % pacientů s placebem, z čehož vychází počet pacientů, které je nutné léčit „number needed to treat“, 5.^1,10 Léčba kariprazinem v dávkách v rámci tohoto rozmezí (tj. 3–6 mg/den) byla také spojena s významným prodloužením doby do relapsu v porovnání s odpovídající skupinou s placebem (tj. účastníci, kteří byli stabilizovaní na kariprazinu 3–6 mg/den během otevřené fáze, p=0,026, HR [95% CI]=0,49 [0,25–0,93]).^3,10

Literatura: Adapted from Correll, C. U., Jain, R. & Meyers, J. E. Relationship between the timing of relapse and plasma drug levels following discontinuation of cariprazine treatment in patients with schizofrenie: indirect comparison with other second-generation antipsychotics after treatment discontinuation. Neuropsychiatr. Dis Treat 15, 2537–2550 (2019)³.

Dlouhodobým cílem léčby schizofrenie je dlouhodobá remise jako prevence relapsu. Přetrvávající remise je u pacientů se schizofrenií zásadní koncepcí léčebné odpovědi, která zdůrazňuje stabilitu symptomů během dlouhého období. Pracovní skupina remise u schizofrenie (Remission in Schizophrenia Working Group, RSWG) vytvořila operační kritéria remise tvořená symptomatickou a časovou složkou. Symptomatická složka vyžaduje, aby měli pacienti skóre odpovídající mírné nebo nižší závažnosti (≤3) na 8 jednotlivých položkách PANSS, a časová složka vyžaduje, aby byla symptomatická kritéria splněna nejméně po dobu 6 měsíců. Důležité je, že tato definice remise používá absolutní práh závažnosti symptomů, nikoliv míru zlepšení oproti vstupnímu skóre.²

Symptomatická remise byla pro analýzy definovaná jako skóre ≤ 3 (mírné) na následujících 8 položkách PANSS: manýrismus a pozérství (G5), neobvyklý obsah myšlenek (G9), otupený afekt (N1), sociální stažení (N4), nedostatek spontaneity (N6), bludy (P1), koncepční dezorganizace (P2), a halucinatorní chování (P3). Přetrvávající remise znamená splnění kritérií remise při současné a všech předchozích návštěvách ve dvojitě zaslepené fázi nebo po dobu ≥ 6 po sobě následujících měsíců. Ztráta remise byla definována u pacientů, kteří již nesplňovali kritéria remise, nebo kteří vysadili léčbu z důvodu relapsu.²

Během dvojitě zaslepené léčby byl čas do ztráty přetrvávající remise významně delší (p = 0,0020) u kariprazinu než u placeba (poměr rizik = 0,51). Až do závěrečné návštěvy přetrvávala remise u 60,5 % pacientů léčených kariprazinem a u 34,9 % pacientů s placebem (poměr šancí [OR] = 2,85, p = 0,0012, počet, který je nutné léčit [NNT] = 4).¹⁰ Kritéria symptomatické remise splňovalo při všech návštěvách ≥6 po sobě následujících měsíců těsně před nebo při závěrečné návštěvě ve dvojitě zaslepené fázi téměř dvakrát tolik pacientů léčených kariprazinem (39,6 %) než placebem (21,2 %) (OR = 2,44, p = 0,0057, NNT = 6).¹⁰ Přetrvávající remise trvající jakoukoliv dobu ≥6 po sobě následujících měsíců byla zachována u většího počtu pacientů léčených kariprazinem (41,6 %) než placebem (27,3 %) (OR = 1,90, p = 0,0379, NNT = 7).^2,10

Literatura: Adapted from Correll, C. U. et al. Long-term remission with cariprazine treatment in patients with schizofrenie: A post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, relapse prevention trial. J. Clin. Psychiatry 80, 18m12495 (2019)².

Literatura: Adapted from Correll, C. U. et al. Long-term remission with cariprazine treatment in patients with schizofrenie: A post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, relapse prevention trial. J. Clin. Psychiatry 80, 18m12495 (2019)².

Kariprazin a jeho aktivní metabolity mají poločas 1 až 3 týdny, tedy výrazně delší než jakékoliv jiné perorální antipsychotikum (7-91 hodin).^3,10 Z pacientů, kteří byli po léčbě kariprazinem za otevřených podmínek převedeni na placebo, došlo k relapsu během prvních 4 týdnu dvojitě zaslepené léčby ve studii prevence relapsů pouze v 5 % v porovnání s 8–34 % pacientů ve studií prevence relapsů s jinými perorálními antipsychotiky.¹⁰ Navíc se Kaplan-Meierovy křivky u léku a placeba oddělily v případě kariprazinu za 6–7 týdnů po randomizaci, zatímco k oddálení křivek u ostatních antipsychoitik došlo dříve (za 1-4 týdny).¹⁰ To platilo také v doporučeném dávkovacím rozmezí 3–6 mg/den: čas do oddálení křivek léku a placeba nastal u těchto pacientů dokonce ještě později (za 8,3 týdne).³

Společně tyto výsledky naznačují, že reziduální terapeutický účinek přetrvává i po vysazení kariprazinu.¹⁰ To je klinicky relevantní, protože kariprazin si zachovává terapeutickou hladinu a nadále vykazuje svoji účinnost, i když pacienti intermitentně vynechají několik dávek svého léku.^3,10