Pochopení vztahu mezi symptomem ze specifické domény schizofrenie a klinickým výsledkem je důležité, protože intervence, které jsou zaměřené pouze na psychotické příznaky často nedokážou zlepšit fungování a kvalitu života. Závažnost negativních symptomů, která ovlivňuje schopnost pacienta žít nezávisle na druhých, vykonávat každodenní činnosti, být společensky aktivní, mít osobní vztahy a pracovat a studovat, vždy souvisela s horšími funkčními výsledky u schizofrenie.^1–4 Ačkoli se očekávalo, že zavedení antipsychotik druhé generace povede k průlomu v léčbě negativních symptomů, přibývají důkazy, které ukazují, že jsou primárně účinné proti pozitivním symptomům schizofrenie a mají pouze malý vliv na negativní symptomy.¹

Léčba všech negativních symptomů je zcela zásadní. Je třeba odlišit primární a sekundární negativní symptomy, pokud je to možné, protože sekundární negativní symptomy často reagují na léčbu příčiny, která je vyvolala (např. deprese, pozitivní symptomy, extrapyramidové symptomy), zatímco primární negativní symptomy mohou vyžadovat různé možnosti léčby z důvodu svého odlišného patofyziologického mechanismu.^{5, 6}

Vzhledem k vysoké prevalenci, perzistenci, vztahu k funkčnímu zhoršení a současným problémům s léčbou jsou negativní symptomy klíčovou oblastí zájmu současného a budoucího vývoje léků.⁷ Regulační úřady v Evropě i ve Spojených státech (Evropská agentura pro léčivé přípravky [EMA] a Úřad pro kontrolu potravin a léčiv [FDA]) podporují negativní příznaky jako legitimní cíl pro vývoj léků.^8,9 Mezinárodní úřady jsou jednotné v tom, že tvrzení o účinnosti na negativní symptomy lze uplatnit pouze na základě provedení speciálně navržených studií. Jako sekundární výsledný parametr je třeba prokázat také funkční zlepšení.^8,10,11

Přestože klinické studie u pacientů s akutní exacerbací schizofrenie zaznamenaly zmírnění negativních příznaků při antipsychotické léčbě oproti placebu, ke zlepšení obvykle došlo v raných stádiích léčby spolu se zlepšením psychotických příznaků. Toto mírnění negativních příznaků je proto obtížně interpretovatelné, protože k němu mohlo dojít sekundárně v důsledku zmírnění pozitivních, depresivních nebo extrapyramidových symptomů.¹⁴ Novější schválená léčba schizofrenie může být účinnější než ostatní antipsychotika druhé generace z hlediska pokrytí potřeby řešení primárních negativních příznaků schizofrenie.

Nedávný systematický přehled a párová metaanalýza hodnotily účinky 34 antipsychotik u pacientů s negativními příznaky.¹³ Všechny studie měly negativní symptomy v zařazovacích/vylučovacích kritériích a primárním sledovaným parametrem byla průměrná změna negativních symptomů schizofrenie oproti výchozímu stavu měřená pomocí validované hodnotící škály negativních symptomů.

Do analýz bylo zařazeno 21 randomizovaných kontrolovaných studií (n = 3451) a bylo zaznamenáno jen několik příznivých výsledků. U pacientů s nápadnými negativními příznaky byly olanzapin a quetiapin v jednotlivých studiích lepší než risperidon, zavádějícím faktorem ale bylo současné zlepšení pozitivních symptomů a nebyla zohledněna deprese.

U pacientů s převažujícími negativními symptomy byl amisulprid ve 4 studiích (n = 590) lepší než placebo, v jedné malé studii (n = 35) byl olanzapin lepší než haloperidol a v jedné studii s dobrým designem byl cariprazin lepší než risperidon (n = 456). Je třeba poznamenat, že amisulprid, který je schválený k léčbě negativních symptomů v několika evropských zemích, také významně více ovlivnil příznaky deprese než placebo, a proto lze jen těžko určit, zda byl účinek léčby dán zmírněním primárních negativních symptomů nebo pouze změnou symptomů z jiné domény (pseudospecifické zlepšení). Studie s cariprazinem zahrnovala run-in fázi, která potvrdila, že negativní symptomy byly stabilní a příznaky deprese a pozitivní symptomy byly minimální. Výsledky prokázaly větší zmírnění negativních symptomů u cariprazinu v porovnání s risperidonem a absenci vlivu na příznaky deprese nebo pozitivní symptomy a žádný rozdíl mezi oběma léky ve výskytu extrapyramidových vedlejších účinků.

Autoři celkově dospěli k závěru, že studie věnované nápadným negativním symptomům byly pravděpodobně zkresleny zmírněním sekundárních negativních symptomů a že studie zaměřené na převažující negativní symptomy lépe zhodnotí účinnosti na primární negativní symptomy.¹³

Významný rozdíl ve zmírnění negativních symptomů ve prospěch cariprazinu oproti risperidonu u stabilizovaných pacientů s převládajícími negativními symptomy spolu se stejným účinkem na depresivní a pozitivní symptomy a bez rozdílu v extrapyramidových vedlejších účincích naznačuje, že zmírnění negativních symptomů bylo skutečným účinkem léčby cariprazinem, a nikoli sekundárním výsledkem daným zlepšením dalších domén symptomů.²³ Naproti tomu u amisulpridu došlo k paralelnímu zmírnění deprese. Proto nedávná publikace Cerveriho a kol. navrhuje pro klinický algoritmus léčby negativních symptomů cariprazin jako léčbu první linie a amisulprid jako alternativu v případech selhání cariprazinu.^14,23

Vzhledem k silnému dopadu negativních příznaků na fungování, jak z průřezového, tak longitudinálního hlediska,¹⁴ je důležité, aby lékaři znali možnosti psychosociálních intervencí, které je třeba použít ve spojení s antipsychotiky v rámci komplexního léčebného plánu. Měly by být vždy navrženy obecné intervence zaměřené na zdravý životní styl, jako je cvičení, spánek, strava, odvykání kouření, přiměřená konzumace alkoholu a účast na společenských akcích. Hlavní psychosociální přístupy k léčbě jsou zahrnují trénování dovedností (např. trénink sociálních dovedností), psychologické postupy (např. kognitivně behaviorální terapie) a rodinné intervence (např. edukace, řešení krizí).¹⁵

V léčbě negativních symptomů schizofrenie prokázala nejednoznačnou účinnost také opakovaná transkraniální magnetická stimulace (rTMS), neinvazivní nástroj pro stimulaci mozku s dobrou snášenlivostí a bezpečností. Zatímco dřívější metaanalýzy podporovaly účinnost rTMS u negativních příznaků,^16–20 dosud největší studie nezjistila přínos skutečné oproti simulované rTMS.²¹ I přes tyto rozporuplné výsledky bude zřejmě výzkum rTMS a novějších metod stimulace mozku (např. transkraniální stimulace stejnosměrným proudem, hluboká rTMS) pokračovat vzhledem k potřebě účinných možností léčby negativních symptomů.²²